Forschungfelder

Im Zentrum der Forschung von NeuroCure stehen zerebrovaskuläre Erkrankungen, Neuroinflammation und Störungen funktioneller Netzwerkstrukturen mit Fokus auf typische neurologische Erkrankungen wie Schlaganfall, Multiple Sklerose, Epilepsie und anderen Entwicklungsstörungen des Gehirns. Diese Schwerpunkte werden in sechs thematischen Bereichen (A-F) bearbeitet. Dem translationen Forschungsansatz folgend sind jeweils ein Grundlagenforscher und ein praktizierender Mediziner gemeinsam für ein Forschungsgebiet verantwortlich.

Forschungsfeld A: Schadensmechanismen
Forschungsfeld B: Endogene ZNS-Protektion
Forschungsfeld C: Regeneration
Forschungsfeld D: Interaktionen zwischen Nerven- und Immunsystem
Forschungsfeld E: Entwicklungsstörungen im Nervensystem

Forschungsfeld F: Molekulare Neuropathologie der Ionenkanäle und -transporter
 
Forschungsfeld A:
Schadensmechanismen
 
Koordinatoren: Endres, Kloetzel
Principal Investigators: Dirnagl,Geiger, Heinemann, Heppner, Kettenmann, Kühn, Meisel, Paul, Priller, Schroeder, Schülke-Gerstenfeld, Vajkoczy, Villringer, Wanker
 
Hirnzellen vor dem Untergang zu schützen ist eine der wesentlichen Herausforderungen bei akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen. Neuere Befunde zeigen, dass hierbei eine weitgehende Überlappung von Zelltodmechanismen vorliegt: Unabhängig von den krankheitsspezifischen Auslösern führen evolutionär bedingte und stereotype Abläufe zum Absterben von neuronalen, glialen und vaskulären Zellen. NeuroCure-Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben bereits eine Reihe solcher Mechanismen erstmals beschrieben und charakterisiert, und dabei neue therapeutische Prinzipien entdeckt, von denen einige derzeit in klinischen Studien geprüft werden. Basierend auf diesen Vorbefunden suchen die NeuroCure-Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun gemeinsam nach weiteren Schadensmechanismen und damit neuen therapeutischen Ansätzen. Im Fokus sind hierbei zunächst u.a. aberrante Zellzyklusaktivität, epigenetische Mechanismen, das Ubiquitin-Proteasom-System und die Proteinfehlfaltung, Protein-Protein-Interaktionsnetzwerke, aber auch klinische Phase-II-Studien bei der Subarachnoidalblutung. Damit stellt das Verständnis und die Unterbrechung von Schadenskaskaden bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) ein wesentliches Ziel von NeuroCure dar, welches wir sowohl in präklinischen als auch klinischen Ansätzen verfolgen.
 
Forschungsfeld B:
Endogene ZNS-Protektion
 
Koordinatoren: Dirnagl, Flöel
Principal Investigators: Endres, Heinz, Heppner, Kettenmann, Meisel, Priller, Vajkoczy
 
Das gemeinsame Ziel der NeuroCure-Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ist es, die hirneigenen Schutzmechanismen zu verstehen und die zugrundeliegenden Signalkaskaden therapeutisch zu nutzen, um innovative Behandlungsformen für Schlaganfall, Multiple Sklerose und Epilepsie zu entwickeln. Dabei richten sich unsere Strategien unter anderem auf die protektiven Effekte von HIF-1 und Erythropoietin, die Präkonditionierung mittels der Hochregulierung der endothelialen Stickstoffmonoxid Synthase, auf die schützenden Effekte von Multi-Drug-Transportern bei Funktionsstörungen der Blut-Hirn-Schranke sowie auf epigenetische Modulation. Diese innovativen therapeutischen Ansätze zur Nutzung endogener Reparaturmechanismen können in naher Zukunft auch von klinischem Nutzen für Schlaganfallpatienten sowie Patienten mit anderen Gehirnerkrankungen sein.
 
Forschungsfeld C:
Regeneration
 
Koordinatoren: Eickholt, Priller
Principal Investigators: Birchmeier, Dirnagl, Endres, Esplugues, Flöel, Heppner, Kettenmann, Lehnardt, Meisel, Scharff, Vajkoczy, Villringer, Wanker
 
Das zentrale Nervensystem (ZNS) vermag sich nach einer Schädigung kaum zu regenerieren. Wir haben es uns zum langfristigen Ziel gesetzt, neurologische Funktionen durch eine strukturelle Rekonstitution des Gehirns nach Schädigung oder Erkrankung wiederherzustellen. Dabei wollen wir funktionsuntüchtige oder untergegangene Nervenzellen und Myelinscheiden ersetzen, die Regeneration von Nervenfaser stimulieren und Plastizität fördern. Zu diesem Zweck nutzen wir das therapeutische Potential adulter Stammzellen des Knochenmarks und des ZNS sowie stammzellbasierte Methoden der Gentherapie. Darüber hinaus wollen wir das Auswachsen von Axonen und die Ausbildung neuer synaptischer Kontakte nicht degenerierter Fasern nach einem Schaden stimulieren. Wir hoffen, die Heilung des Gehirns durch ein besseres Verständnis und die Ausnutzung der komplexen Interaktionen zwischen Nervensystem, Immunsystem und hämangiopoetischem System nach Schädigung oder Erkrankung besser fördern zu können.
 
Forschungsfeld D:
Interaktionen zwischen Nerven- und Immunsystem
 
Koordinatoren: Heppner, Meisel
Principal Investigators: Dirnagl, Esplugues, Kettenmann, Kloetzel, Lehnardt, Paul, Priller, Radbruch, Vajkoczy
 
Neuere Erkenntnisse belegen, dass immunologische Prozesse nicht nur in klassisch entzündlichen Erkrankungen des zentrale Nervensystems (ZNS) wie z.B. Multiple Sklerose, eine wesentliche Rolle spielen, sondern auch in primär nicht entzündlichen Kran wie dem Schlaganfall und der Epilepsie. In allen diesen Erkrankungen interagieren Immunzellen mit den Zellen des ZNS. Obwohl sich die auslösenden Prozesse wesentlich unterscheiden, gehen wir von gemeinsamen zugrunde liegenden Mechanismen aus. Diese Prozesse sollen mittels molekular- und zellbiologischer Methoden in Kombination mit modernern Bildgebungsverfahren des Gehirns untersucht werden. Zur Anwendung kommen in vitro und in vivo Ansätze in Verbindung mit verschiedenen Tiermodellen für akute und chronische Erkrankungen des ZNS. Unser Ziel ist es, den Einfluss von entzündlichen und regulatorischen Immunzellen auf Zellen des ZNS sowohl unter Berücksichtigung direkter Zell-Zell-Wechselwirkungen als auch löslicher Faktoren zu analysieren. Zudem wollen wir aufklären, welche Fähigkeiten das ZNS unter pathologischen Bedingungen besitzt, eine Immunantwort vor Ort zu modulieren. Durch eine enge Verknüpfung von präklinischen Experimenten mit geplanten klinischen Studien wollen wir die Rolle der Immunantwort im ZNS bei diesen Krankheiten verstehen. Im Focus von NeuroCure steht die Entwicklung neuer, innovativer Therapieansätze, die durch Beeinflussung des Immunsystems zur Bekämpfung von ZNS-Erkrankungen beitragen.
 
Forschungsfeld E:
Entwicklungsstörungen im Nervensystem
 
Koordinatoren: Grüters-Kieslich, Sigrist
Principal Investigators: Birchmeier, Brecht, Eickholt, Geiger, Grantyn, Haucke, Haynes, Heim, Heinemann, Heinz, Jentsch, Kloetzel, Larkum, Lewin, Poulet, Rosenmund, Scharff, Schmitz, Shoichet, Schülke-Gerstenfeld, Tarabykin, Treier, Vida, Winter
 
In den letzten beiden Jahrzehnten hat sich ein neues Verständnis der Prozesse ergeben, welche die Entwicklung des Nervensystems kontrollieren. Im Besonderen sind Gene, genetische Codes und molekulare Mechanismen beschrieben worden, die für die Musterbildung, die Differenzierung und Ausreifung des Nervensystems von Bedeutung sind. Die rasanten Fortschritte bei der Entdeckung dieser Mechanismen durch die molekulare und zelluläre Neurobiologie eröffnen nunmehr die Möglichkeit, dieses Wissen in den klinischen Kontext der Neonatologie, pädiatrischen Neurologie und Neuroendokrinologie zu stellen. Hierdurch gelingt es, einerseits präzise diagnostische Strategien einzusetzen sowie eine spezifische genetische Beratung durchzuführen, andererseits aber auch neue therapeutische Perspektiven zu entwickeln.
 
Forschungsfeld F:
Molekulare Neuropathologie der Ionenkanäle und –transporter
 
Koordinatoren: Plested, Schülke-Gerstenfeld
Principal Investigators: Brecht, Geiger, Grantyn, Haucke, Heinemann, Jentsch, Larkum, Lewin, Poulet, Rosenmund, Schmitz, Schroeder, Sigrist, Spahn, Vida
 
Ionenkanäle und Ionentransporter finden sich auf jeder Zelle des Nervensystems. Zahlreiche Krankheiten beruhen auf einem erblichen Defekt dieser Kanäle. Solche Defekte behindern den normalen Arbeitsablauf der Proteine und stören sowohl zelluläre Prozesse, als auch die schnelle Signalübertragung zwischen den Nervenzellen. NeuroCure Wissenschaftler setzen neueste Technologien der Genetik, Zytochemie, Biophysik und Bildgebung ein, um die Rolle dieser Ionenkanäle und Transporter im gesunden und kranken Gehirn zu untersuchen. Die besondere Stärke von NeuroCure liegt dabei auf der Analyse von Ionenkanälen und deren Funktionsweise im Gesamtorganismus. Diese in vivo Studien werden ergänzt durch die Erforschung biophysikalischer und biochemischer Mechanismen der Kanalrezeptor-Komplexe und ihrer Zusammensetzung. Hochdurchsatz-Screening-Methoden, die dem Cluster zur Verfügung stehen, werden genutzt, um neue pharmakologische Substanzen zu finden, die auf  Ionenkanäle wirken. Schließlich ermöglichen umfangreiche Patientenstudien sowie der Zugang zu Patienten mit Ionenkanalerkrankungen Synergien zwischen molekularer und zellulärer Biologie als auch der Neuropathologie. Dies ermöglicht grundlegende Einblicke in die Pathophysiologie und die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte.
 
Forschungsfeld G:
Plastizität 
  
Koordinatoren: Heinz, Rosenmund
Principal Investigators: Birchmeier, Brecht, Eickholt, Flöel, Geiger, Grüters-Kieslich, Haucke, Haynes, Heinemann, Jentsch, Kloetzel, Kühn, Larkum, Otte, Poulet, Scharff, Schmitz, Schülke-Gerstenfeld, Shoichet, Sigrist, Spahn, Tarabykin, Treier, Vida, Winter
 
Synapsen erleben sowohl vorübergehende als auch dauerhafte Änderungen in ihrer Übertragungsstärke. Diese Plastizität trägt maßgeblich zur Bildung gut funktionierender neuronaler Schaltungen bei und ist für das Lernen und die Gedächtnisbildung unerlässlich. Synaptische Plastizität verändert die Eigenschaften neuronaler Netzwerke durch das Modifizieren  der Input-Output-Funktionen sowie der internen Informationsverarbeitung. Auch spielt Plastizität vielfach eine wichtige Rolle bei Erkrankungen des Nervensystems. Schadensereignisse bzw. genetische Mutationen können oft das Gleichgewicht zwischen Erregung und Inhibition stören, was zu schweren Symptomen wie Epilepsie, neuropsychiatrischen Störungen und geistiger Behinderung führt. Die Analyse synaptischer Plastizität sowie der Funktion bzw. Funktionsstörungen bei synaptischen Verschaltungen gehört zu den Kernkompetenzen von NeuroCure.
Wissenschaftler des Exzellenzclusters verfolgen ihre Fragenstellungen, die von molekularen Veränderungen bis hin zu Netzwerk- und Verhaltensanalysen reichen,  durch eine enge gemeinsame Zusammenarbeit. Dabei kombinieren wir zum Beispiel in vitro mit in vivo elektrophysiologische Aufzeichnungen des Nagetierkortexes, um die Grundsätze von Schaltungen zu untersuchen. Ferner analysieren wir verschiedene Aspekte der Schalter-Plastizität, die durch und/oder innerhalb von GABAergen interneuronalen Netzwerken vermittelt werden, da diese eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung, Funktion und Dysfunktion von Schaltungen spielen. Weiter konzentrieren sich unsere Untersuchungen auf sensorische kortikale Netzwerke.
Ein klinisch interessanter Schwerpunkt liegt in der  Erforschung pathophysiologischer Mechanismen neuropsychiatrischer Entwicklungsstörungen wie z.B. Autismus-Spektrum-Störungen unter besonderer Berücksichtigung der Rolle inhibitorischer Neurone. Ferner untersuchen wir Patienten mit Bewegungsstörungen, die sich einer Tiefenhirnstimulation (THS) unterziehen. Das ermöglicht eine Analysierung der Veränderungen bei subkortikalen-kortikalen Schaltungen parallel zu klinischen Verbesserungen motorischer Symptome während der THS. Wir erwarten, dass unsere Analysen der synaptischen Verschaltungen bzw. deren Funktionsstörungen zu einem besseren Verständnis von menschlichem Verhalten und dessen Erkrankungen beitragen werden.