Schnelle Reaktion dank „Präzisions-Protein“
15.08.2016
Ob wir Autofahren oder Fußball spielen – In vielen Situationen müssen wir blitzschnell auf äußere Reize reagieren. Doch wie wird gewährleistet, dass die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen unseres Körpers in Sekundenbruchteilen geschieht? Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Freien Universität Berlin, der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Leibniz-Institutes für Molekulare Pharmakologie haben jetzt im Rahmen eines internationalen Forschungsverbundes einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung dieses Mechanismus geleistet. Sie fanden heraus, dass ein bestimmtes Protein (Unc13A) an den Verbindungsstellen der Nervenzellen – den Synapsen – für eine extrem präzise molekulare „Verknüpfung“ sorgt und damit für die ultraschnelle Weiterleitung der Reize verantwortlich ist. Die Ergebnisse, die nun in der Fachzeitschrift „Nature Neuroscience“ publiziert wurden, erlauben Einblicke in die Prinzipien, mit denen Synapsen auf molekularer Ebene und mit hoher Genauigkeit Signalübertagung räumlich und zeitlich optimieren.
Illustration der Neurotransmitter Freisetzung über Unc13A und Unc13B. Unc13A wird in einem Abstand von 70 nm von der Kalziumquelle (Cac; blau) durch Bruchpilot (BRP; grün) und RBP (rot) positioniert. Unc13B (orange) wird in einem größeren Abstand von 120 nm positioniert. Der Farbübergang von dunkel- zu hellblau im Hintergrund kennzeichnet unterschiedlich hohe Kalziumkonzentrationen, die von Vesikel detektiert werden. Abb. Alexander Walter, FMP.
Nervenzellen kommunizieren mit Hilfe von elektrischen und chemischen Signalen. Die Übertragung der Reize von Zelle zu Zelle erfolgt dabei über spezielle Verbindungsstellen, die Synapsen. Dort wird das ankommende elektrische Signal in ein chemisches Signal umgewandelt und so über den sehr engen synaptischen Spalt, der zwei benachbarte Zellen voneinander trennt, transportiert, um dann auf der anderen Seite wiederum in ein elektrisches Signal umgebildet und weitergeleitet zu werden.
Die chemische Reizweiterleitung erfolgt über Botenstoffe, die so genannten Neurotransmitter, die sich in kleinen Vesikeln (lat. „Bläschen“) in der Synapse befinden. Kommt ein elektrischer Impuls an der Synapse an, verändert er die Spannung in der Zellmembran, wodurch kurzzeitig Kalziumionen in die Synapse strömen. Die Erhöhung der Kalziumkonzentration führt wiederum dazu, dass sich die Vesikel zum synaptischen Spalt öffnen und die Botenstoffe freisetzen, die dann in der benachbarten Nervenzelle zu einer Weiterleitung des Signals führen, zum Beispiel zur Kontraktion eines Muskels. All dies passiert innerhalb weniger Millisekunden, was unter anderem nur möglich ist, weil der Abstand zwischen Vesikeln und den Kanälen in der Zellmembran, durch die das Kalzium in die Zelle einströmt, genauestens definiert wird.
Wie exakt der Mechanismus geregelt ist, fanden Wissenschaftler des Exzellenzclusters NeuroCure unter Leitung von Prof. Dr. Stephan Sigrist und Dr. Alexander Walter vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie nun am motoneuronalen Nervensystem der Taufliege (Drosophila melanogaster) heraus.
Sie entdeckten, dass das Protein Unc13A die mit dem Botenstoff gefüllten Vesikel mit Nanometer-Präzision an die Kalzium-Quelle – also die Kalziumkanäle in der Zellmembran – koppelt und so die blitzschnelle und effiziente Signalübertragung ermöglicht. Bei der exakten Positionierung der Vesikel spielen noch zwei weitere Proteine eine Rolle, die mit Hilfe der Arbeitsgruppen um Prof. Dr. Ulrich Stelzl von der Universität Graz und Prof. Dr. Markus Wahl von der Freien Universität Berlin identifiziert werden konnten: Wie zwei Mess-Schieber auf einem Lineal sorgen diese beiden Eiweiße dafür, dass der wohl definierte Abstand zwischen Vesikel und der Kalzium-Quelle stets eingehalten wird.
Erstaunlich für die Wissenschaftler war, dass das sehr eng verwandte Protein Unc13B für die Signalübertragung eine untergeordnete Rolle spielt. Dies – so legen die Experimente und theoretischen Berechnungen nah – ist vermutlich darin begründet, dass das Protein nicht so nahe an die Kalzium-Quelle gekoppelt ist. Auch Unc13B wird im Verbund eines Proteinkomplexes an Ort und Stelle gehalten, allerdings auf Distanz.
Die Längenunterschiede bewegen sich lediglich auf der Nanometer-Skala (1 Nanometer = 1 Millionstel Millimeter), sie konnten nur mit einem besonders hochauflösenden Mikroskop im Laboratorium von Chemie-Nobelpreisträger Prof. Dr. Stefan Hell vom Max Plack Institut für Biophysikalische Chemie Göttingen überhaupt detektiert werden. Dennoch führe das zu vollkommen unterschiedlichen Funktionalitäten, sind die Wissenschaftler überzeugt: Während Unc13A eine schnelle und effiziente Signalleitung ermöglicht, spielt Unc13B aufgrund seiner minimal größeren Entfernung von der Kalzium-Quelle hierbei kaum eine Rolle. Es werde aber wohl in der Entwicklung der Synapse benötigt.
Mit Ihrer Arbeit sind die Forscher einem sehr wesentlichen, jedoch mechanistisch noch wenig verstandenen Prinzip auf die Spur gekommen: wie Synapsen durch räumliche Kontrolle der Vesikelposition ihre Transmissionseigenschaften steuern.
Die chemische Reizweiterleitung erfolgt über Botenstoffe, die so genannten Neurotransmitter, die sich in kleinen Vesikeln (lat. „Bläschen“) in der Synapse befinden. Kommt ein elektrischer Impuls an der Synapse an, verändert er die Spannung in der Zellmembran, wodurch kurzzeitig Kalziumionen in die Synapse strömen. Die Erhöhung der Kalziumkonzentration führt wiederum dazu, dass sich die Vesikel zum synaptischen Spalt öffnen und die Botenstoffe freisetzen, die dann in der benachbarten Nervenzelle zu einer Weiterleitung des Signals führen, zum Beispiel zur Kontraktion eines Muskels. All dies passiert innerhalb weniger Millisekunden, was unter anderem nur möglich ist, weil der Abstand zwischen Vesikeln und den Kanälen in der Zellmembran, durch die das Kalzium in die Zelle einströmt, genauestens definiert wird.
Wie exakt der Mechanismus geregelt ist, fanden Wissenschaftler des Exzellenzclusters NeuroCure unter Leitung von Prof. Dr. Stephan Sigrist und Dr. Alexander Walter vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie nun am motoneuronalen Nervensystem der Taufliege (Drosophila melanogaster) heraus.
Sie entdeckten, dass das Protein Unc13A die mit dem Botenstoff gefüllten Vesikel mit Nanometer-Präzision an die Kalzium-Quelle – also die Kalziumkanäle in der Zellmembran – koppelt und so die blitzschnelle und effiziente Signalübertragung ermöglicht. Bei der exakten Positionierung der Vesikel spielen noch zwei weitere Proteine eine Rolle, die mit Hilfe der Arbeitsgruppen um Prof. Dr. Ulrich Stelzl von der Universität Graz und Prof. Dr. Markus Wahl von der Freien Universität Berlin identifiziert werden konnten: Wie zwei Mess-Schieber auf einem Lineal sorgen diese beiden Eiweiße dafür, dass der wohl definierte Abstand zwischen Vesikel und der Kalzium-Quelle stets eingehalten wird.
Erstaunlich für die Wissenschaftler war, dass das sehr eng verwandte Protein Unc13B für die Signalübertragung eine untergeordnete Rolle spielt. Dies – so legen die Experimente und theoretischen Berechnungen nah – ist vermutlich darin begründet, dass das Protein nicht so nahe an die Kalzium-Quelle gekoppelt ist. Auch Unc13B wird im Verbund eines Proteinkomplexes an Ort und Stelle gehalten, allerdings auf Distanz.
Die Längenunterschiede bewegen sich lediglich auf der Nanometer-Skala (1 Nanometer = 1 Millionstel Millimeter), sie konnten nur mit einem besonders hochauflösenden Mikroskop im Laboratorium von Chemie-Nobelpreisträger Prof. Dr. Stefan Hell vom Max Plack Institut für Biophysikalische Chemie Göttingen überhaupt detektiert werden. Dennoch führe das zu vollkommen unterschiedlichen Funktionalitäten, sind die Wissenschaftler überzeugt: Während Unc13A eine schnelle und effiziente Signalleitung ermöglicht, spielt Unc13B aufgrund seiner minimal größeren Entfernung von der Kalzium-Quelle hierbei kaum eine Rolle. Es werde aber wohl in der Entwicklung der Synapse benötigt.
Mit Ihrer Arbeit sind die Forscher einem sehr wesentlichen, jedoch mechanistisch noch wenig verstandenen Prinzip auf die Spur gekommen: wie Synapsen durch räumliche Kontrolle der Vesikelposition ihre Transmissionseigenschaften steuern.
Originalveröffentlichung:
Mathias A Böhme, Christina Beis, Suneel Reddy-Alla, Eric Reynolds, Malou M Mampell, Andreas T
Grasskamp, Janine Lützkendorf, Dominique Dufour Bergeron, Jan H Driller, Husam Babikir, Fabian
Göttfert, Iain M Robinson, Cahir J O'Kane, Stefan W Hell, Markus C Wahl, Ulrich
Stelzl, Bernhard Loll, Alexander M Walter & Stephan J Sigrist Active zone
scaffolds differentially accumulate Unc13 isoforms to tune Ca2+ channel-vesicle
coupling. Nat Neurosci. 2016 Aug 15. Link zum Artikel
Quelle:
Pressemitteilung des Leibniz-Institut für molekulare Pharmakologie (FMP)
Kontakt:
Dr. Alexander M. Walter
Molecular and Theoretical Neuroscience
Leibniz Institute für Moleculare Pharmakologie
Charité Campus Mitte
Charitéplatz 1
10117 Berlin
Tel.: +49 (0)30-450-639-026
awalter@fmp-berlin.de
Öffentlichkeitsarbeit
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Silke Oßwald
Tel.: +49 30 94793 104
osswald@fmp-berlin.de
Molecular and Theoretical Neuroscience
Leibniz Institute für Moleculare Pharmakologie
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