Genomforscherin Ana Pombo wird Professorin an der Johns Hopkins University

^{© Will Kirk / Johns Hopkins University} 

Ein einzelner Strang menschlicher DNA ist etwa zwei Meter lang, wird jedoch in einem Zellkern verpackt, der nur rund zehn Mikrometer im Durchmesser misst – etwa ein Zehntel der Breite eines Blattes Papier. Durch diese enorme Verdichtung entsteht eine dreidimensionale Struktur, die weit voneinander entfernte Bereiche des Genoms in engen räumlichen Kontakt bringt.

Gene benötigen regulatorische Enhancer – Kontrollsequenzen, die sich an anderer Stelle des DNA-Strangs befinden –, um ihre Aktivität zu steuern und Gene an- oder auszuschalten. Durch die Faltung des Genoms werden diese weit entfernten Schalter in die Nähe ihrer Zielgene gebracht und können so mit ihnen interagieren. Die Art und Weise, wie die DNA gefaltet ist, beeinflusst ihre Funktion: Leber- und Hautzellen enthalten beispielsweise dieselbe DNA, verhalten sich jedoch völlig unterschiedlich, weil ihre DNA unterschiedlich organisiert ist. Fehler in dieser räumlichen Organisation können zur Entstehung von Krankheiten wie Krebs oder Entwicklungsstörungen beitragen.

Ana Pombo, die als Bloomberg Distinguished Professor of Genome Biology an die Johns Hopkins University berufen wurde, erforscht den komplexen Zusammenhang zwischen Genomstruktur und Genexpression. Im Mittelpunkt ihrer Arbeit stehen die Organisation von Chromosomen im Zellkern und ihr Einfluss auf Genregulation und Zellfunktion. Darüber hinaus untersucht sie, wie Umweltfaktoren und Erfahrungen dieses Zusammenspiel beeinflussen und wie daraus Krankheiten entstehen können.

„Im Genom finden sich nicht nur Sequenzen, die die Bausteine der Zellen kodieren, sondern auch zahlreiche Sequenzen, die Anweisungen dafür enthalten, wie das Genom selbst gelesen wird“, erklärt Pombo. „Zu verstehen, wie diese Regulation funktioniert, ist für viele Bereiche der Lebenswissenschaften von zentraler Bedeutung. Regulatorische Sequenzen wirken über unterschiedliche Mechanismen. Eine Möglichkeit, diese zu entschlüsseln, besteht darin, ihre räumliche Struktur zu kartieren und ihre physische Position im Verhältnis zu ihren Zielgenen zu bestimmen.“

Pombo kombiniert modernste Genomik- und Bildgebungsverfahren mit computergestützter Biologie und statistischen Analysen, um zu verstehen, wie die räumliche Anordnung von Genen und ihren regulatorischen Sequenzen deren Aktivität beeinflusst. Sie hat wegweisende Methoden entwickelt, die einzigartige Einblicke ermöglichen und die Erforschung der Genomorganisation grundlegend verändert haben.

Besonders hervorzuheben ist ihre Entwicklung des Genome Architecture Mapping (GAM), einer innovativen Methode, die die Position sämtlicher Bereiche des Genoms zueinander innerhalb eines Zellkerns kartiert. So lässt sich untersuchen, wie verschiedene Genomregionen im dreidimensionalen Raum miteinander interagieren. Dabei werden Zellkerne eingefroren und in ultradünne Scheiben geschnitten. Aus einzelnen Kernschnitten wird anschließend DNA isoliert und sequenziert, um festzustellen, welche Genomabschnitte vorhanden sind. Wird dieser Prozess vielfach wiederholt, entstehen Muster, die beispielsweise zeigen, welche Bereiche des Genoms räumlich nahe beieinander liegen.

Im Gegensatz zu früheren Verfahren, die überwiegend Wechselwirkungen zwischen zwei Genomregionen erfassen konnten, ermöglicht GAM die Analyse komplexer Mehrfachinteraktionen zwischen aktiven Genen, regulatorischen Regionen und sogenannten Super-Enhancern über große genomische Distanzen hinweg. Dieser Ansatz hat völlig neue Einblicke in die Faltung und Organisation von Chromosomen ermöglicht und bisher verborgene Prinzipien der Genomorganisation sichtbar gemacht. Da GAM auf der Elektronenmikroskopie basiert, bietet die Methode mehrere entscheidende Vorteile.

„Genome Architecture Mapping bewahrt die räumliche Organisation des Genoms und ermöglicht dadurch ein ganzheitlicheres Verständnis seiner Struktur“, erläutert Pombo. „Darüber hinaus erlaubt GAM die Untersuchung spezifischer Zelltypen in komplexen Geweben wie dem Gehirn, das aus Dutzenden verschiedener Zelltypen besteht. Wir können gezielt den Zelltyp auswählen, der uns interessiert, und ihn detailliert analysieren – selbst dann, wenn nur sehr kleine Probenmengen, etwa aus einer klinischen Biopsie, zur Verfügung stehen.“

Ein wesentlicher Teil von Pombos Forschung beschäftigt sich mit dem Zusammenhang zwischen Genomorganisation und menschlicher Gesundheit. Veränderungen in der dreidimensionalen Struktur des Genoms können Krankheiten verursachen. Viele neurologische Entwicklungsstörungen gehen auf Mutationen in Chromatin-Enzymen zurück und führen zu Symptomen wie Gedächtnisstörungen oder geistigen Beeinträchtigungen. Darüber hinaus untersucht Pombo, ob die Genomstruktur ein epigenetisches Gedächtnis äußerer Einflüsse – etwa einer Drogenexposition – speichern kann. Ziel ihrer Forschung ist es, diese Mechanismen aufzuklären und damit Grundlagen für neue diagnostische, prognostische und therapeutische Ansätze zu schaffen.

Die von Pombo entwickelten Methoden lassen sich auch in anderen Forschungsbereichen einsetzen. So entwickelt sie derzeit Strategien, um die bevorzugte räumliche Anordnung verschiedener Bakterienarten in unterschiedlichen Mikrobiota-Umgebungen, etwa im Darm, zu kartieren.

An der Johns Hopkins University wird Pombo Teil des Epigenome Sciences BDP Cluster, einer interdisziplinären Forschungsinitiative, die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus verschiedenen Fachbereichen zusammenbringt, um die grundlegenden Prinzipien der Organisation und Funktion eukaryotischer Genome zu erforschen. Dieses kollaborative Umfeld bietet ideale Voraussetzungen, um ihre Forschung weiterzuentwickeln und gemeinsam mit Expertinnen und Experten aus komplementären Disziplinen neue Erkenntnisse zu gewinnen.

„Meine Forschungsinteressen basieren auf grundlegenden biologischen Fragestellungen, die für Organismen von Bakterien über Pflanzen bis hin zum Menschen relevant sind“, sagt Pombo. „Durch meine Berufung in das Department of Biology und den Epigenome Sciences Cluster kann ich die Reichweite und Wirkung meiner Forschung erheblich erweitern. Gleichzeitig eröffnet mir meine Position im Department of Molecular Biology and Genetics der School of Medicine zahlreiche Möglichkeiten für interdisziplinäre Projekte mit unmittelbarer Relevanz für menschliche Erkrankungen.“

Für Christopher Celenza, Dekan der Krieger School of Arts and Sciences, war Pombo eine ideale Kandidatin für eine Bloomberg Distinguished Professorship.

„Ana Pombo hat mit ihren Entdeckungen zur dreidimensionalen Organisation unseres Genoms das Gebiet der Genom- und Zellbiologie entscheidend vorangebracht. Ihre Forschung hat weitreichende Bedeutung für das Verständnis menschlicher Krankheiten“, sagt er. „Sie schafft auf natürliche Weise Brücken zwischen Disziplinen, und genau dieser kollaborative Geist wird neue Partnerschaften fördern und wichtige wissenschaftliche Durchbrüche ermöglichen.“

Auch Theodore DeWeese, Dekan der medizinischen Fakultät und CEO von Johns Hopkins Medicine, würdigt ihre Berufung: „Dr. Pombos Fähigkeit, modernste experimentelle Methoden mit systemischem Denken zu verbinden, gepaart mit ihrem Anspruch, neue Werkzeuge zu entwickeln und mutige wissenschaftliche Fragen zu stellen, macht sie zu einer außergewöhnlichen Bereicherung für die Johns Hopkins University. Ihre innovative Genome-Architecture-Mapping-Methode hat Forschenden weltweit völlig neue Forschungswege eröffnet, und wir freuen uns auf die Erkenntnisse, die aus ihrem Labor an der Johns Hopkins University hervorgehen werden.“

Auch mit ihrer Berufung an die Johns Hopkins University bleibt Ana Pombo Principal Investigator bei NeuroCure und führt ihre Forschungsarbeit am Max Delbrück Center in Berlin fort. Damit stärkt sie den wissenschaftlichen Austausch zwischen Berlin und Baltimore.

Quelle: Pressemitteilung der Johns Hopkins University

Kontakt:
Prof. Dr. Ana Pombo
Group Leader
NeuroCure PI
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Hannoversche Straße 28
10115 Berlin, Deutschland

Ana Pombo Lab